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ß-lactamasas de amplio espectrobeta-lactamasas TEM y SHV de gram negativos TEM-1, TEM-2 y SHV-1 son las beta-lactamasas mediadas por plasmidos predominantes en los bacilos gram negativos y se clasifican en el grupo 2b de la clasificación de Bush (D. M Livermore. Clin Microbiol Rev. 1995;8:557-584). Su diseminación es consecuencia de la presión selectiva ejercida por la introducción de ampicilina, cabernicilina y las primeras cefalosporinas en los años 60. TEM-1 fue detectada en un aislamiento de E. coli resistente a ampicilina en 1965 pero pronto fue frecuente en todas la enterobacterias. En 1969 se detectaron enzimas TEM en P. aeruginosa y de 1973 a 1975 se encontraron en H. influenzae, V. cholerae y N. gonorrhoeae. Los plasmidos que codifican las enzimas TEM-1 ahora aparecen en 50-60 % de las cepas de E. coli de todo el mundo y en 20-50 % de los aislamientos de otras enterobacterias. Estos siguen siendo raros en P. aeruginosa. TEM-1, TEM-2 y SHV-1 atacan a los mismos beta-lactámicos. Tienen una alta afinidad por ampicilina y amoxicilina y las modifica rapidamente (Vmax elevada); la tasa de Vmax para las carboxipenicilinas (cabernicilina, ticarcilina) son 10 veces más bajas que para ampicilina (la alteración del antibiótico es menos eficaz), pero la afinidad permanece alta y los componentes carboxilo son poco permeables por lo que confieren una resistencia considerable a las carboxipenicilinas. Las ureidopenicilinas parecen ser tan buen sustrato como la ampicilina in vitro pero el nivel de resistencia conferido es más bajo, probablemente a causa de que la alta afinidad de estos agentes para la PBP-3 motiva unas concentraciones de antibiótico en el espacio periplásmico muy baja. Cefamicinas (cefoxitin, cefmetazol, cefotetan), cefalosporinas aminotiazólicas (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima) , monobactam (Aztreonam) y carbapenem ( Imipenem) son más estables frente a estas enzimas ß-lactamasas de amplio espectro ( Extended-Spectrum Beta-Lactamases; ESBLs Estas ß -lactamasas son enzimas que se han originado desde las enzimas TEM-1, TEM-2 o SHV-1 tras sufrir diversas mutaciones. Estas mutaciones les confiere al germen que produce estas enzimas cierta resistencia a cefotaxime, ceftazidime y otras cefalosporinas de amplio espectro y a aztreonam pero no aportan resistencia a la acción de las cefamicinas o imipenem. Las enzimas se encuentran codificadas en plámidos lo que les otorga una capacidad de diseminación en distintas cepas que ha hecho que se hayan difundido en pocos años. Estos mutantes, que son agrupados en el subgrupo 2be de la clasificación de Bush., tienen de uno a 4 sustituciones de aminoácidos comparado con las enzimas originales. Estas sustituciones remodela el lugar activo de la enzima aumentado el espectro de su actividad hidrolítica. Carbapenem, cefamicinas y temocilina permanecen estable. Estas ß-lactamasas aparecen de manera predominantes en Klebsiella pero se está extendiendo a otras bacterias. Estas enzimas aparecían en 1994 en 20-25 % de los aislamientos de Klebsiella de algunas UCI del Sur y Oeste de Europa y posiblemente alcancen una amplia distribución como las enzimas TEM-1. En 1997 se presentaba con estas enzimas la misma proporción de Klebsiella , no observandose aumento de la frecuencia en este periodo. Desde 1994 a 1997 si se observó aumento de la proporción de productora de ESBLs resistente a piperacilina/tazobactan (desde 31 al 63 %; la mayoría con CMI = 128 ± 4 µg/ml). También ha aumentado la proporción de aislamientos de K. oxytoca hiperproductora de ß-lactamasa desde el 8 a 21 % (G. S. Bagini. J Antimicrob Chemother 2000 Feb;45(2):183-189 ). Recientemente se han descrito nuevas ESBLs, también en plasmidos, que no se han originado en TEM o SHV pero que se relacionan con las cefalosporinasas de las enterobacterias (enzimas de clase C; clasificación de Ambler) (D. M Livermore. Clin Microbiol Rev. 1995;8:557-584). Sin embargo hasta hoy no se ha descrito ningún brote debido a cepas productoras de estas enzimas. La mayoría de los aislamientos clínicos que producen ESBLs emparentadas con TEM o SHV son de pacientes hospitalizados y causan con cierta frecuencia brotes nosocomiales. La epidemiología de aquellas cepas que producen ß -lactamasas de amplio espectro no difiere de la del resto de las enterobacterias. El principal reservorio es el tracto digestivo y las manos la ruta de transmisión. La infección se desarrolla en el 50 % de los pacientes colonizados, siendo la mitad infección del tracto urinario. Los factores de riesgo para la colonización o infección son la duración del tiempo de exposición a una cepa epidémica y la frecuencia del contacto con personal sanitario. (J.C. Lucet. Pathol Biol (Paris) 1998 Apr;46(4):235-43) En nuestro país parece que estas enzimas contribuyen poco a la resistencia a cefalosporinas de tercera generación y solo 0,06 % de los E. coli aislados entre 1994 and 1996 presentaban esta enzima (M. Sabate. Enferm Infecc Microbiol Clin 1999 Oct;17(8):401-4). Sin embargo el método de selección de cepas en esta publicación es el antibiograma, con la posibilidad de no detectar gran parte de los aislamientos (K. Bush Eur.J.Clin. Microbiol.Inf.Dis. 1996,Vol. 15, No. 5, 361- 364. Texto completo) Este valor por lo tanto infravalora la existencia real de estas cepas. La NCCLS redujo el valor umbral de la CMI de las cefalosporinas de tercera generación frente a Escherichia coli y Klebsiella para considerarlos sensible o resistente para detectar la producción de ESBLs (NCCLS approved standard M100-S9, 1999) Estas enzimas son más comunes en Klebsiella y Escherichia coli pero estan también presente en una gran variedad de enterobacterias. La resistencia mediada por estas enzimas puede ser difícil de detectar para algunos antibióticos. En plasmidos también puede aparecer enzimas AmpC, ß-lactamasas que estan relacionadas a las enzimas cromosómicas de Enterobacter y Citrobacter y también median la resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro y aztreonam ademas de a las cefamicinas como cefoxitin. Al contrario de las ESBLs las ß-lactamasas AmpC no se inhiben por ácido clavulánico. La predilección de estas enzimas por Klebsiella refleja parcialmente el que estas bacterias sobreviven más que otras enterobacterias sobre la piel y otras superficies facilitandose la infección-cruzada. La transferencia paciente a paciente de una cepa productora de la ß-lactamasa no explica totalmente la epidemiología de ESBLs, y hay muchos casos donde la transferencia de el plasmido codificante ha sido crítica para la diseminación de la resistencia. Las diferentes ESBLs varían en la eficiencia cinética y en el grado de la resistencia que causan. Algunas tienen una actividad muy amplia con acividad similar frente a cefotaxima y ceftazidima y dan lugar a resistencia para todas las cefalosporinas de amplio espectro. Otras tienen un fenotipo de ceftadizimasa , con mayor actividad frente a ceftazidima que frente a otras cefalosporinas. Las ceftazidimasas da una resistencia a ceftazidima pero causa solo una pequeña reducción en la sensibilidad a cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxime.> Hasta el año pasado cuando la CMI de los cefalosporinas aminotiazolicas caía a valores de 8 o 16 µg/ml, los productores de ESBL eran identificados como sensible, según las normas de la NCCLS, sin embargo cepas productoras de ESBLS que dan este nivel tan bajo de resistencia se asociaban con fallo terapeutico en animales y pacientes. Detección de ß-lactamasas de amplio espectro · Vitek ESBL detection test: se estudia la sensibilidad de la bacteria frente a cefotaxima y ceftazidima en solitario (a 0,5 µg/ml) y en combinación con ácido clavulánico (4µg/ml).
- Igualmente en el género Enterobacter puede ser muy difícil identificar ESBL por este método, siendo positivo en el 6.5% de las cepas (E. Tzelepi. J Clin Microbiol 2000 Feb;38(2):542-6 ) · E-test (M.G. Cormican. J. Clin Microbiol. 1996;34:1880-1884). Aún no se ha publicado comparativa de la sensibilidad de E-test con la nuevas normas de CMI de la NCCLs. · Estudio de sinergia de doble disco (Double-disk synergy test; DDSTs): Con discos de cefotaxima , ceftazidima, ceftriaxona, aztreonam, cefepime o cefpirome (30 µg ß-lactámico en el disco) a la distancia de 20 mm de un disco de amoxicilina (20 µg)/ácido clavulánico (10 µg). · Nuevos puntos de cortes en los estudios de microdilución en caldo y difusión en agar y confirmación por el estudio del comportamiento del ß-lactámico en presencia de ácido clavulánico (NCCLS approved standard M100-S9, 1999, Sin embargo estas ß-lactamasa de amplio espectro pueden no detectarse si el inóculo es muy elevado y/o si la producción de betalactamasa se asocia con otro mecanismo de resistencia, como hiperproducción de cefalosporinasa de Bush tipo 1 (no se produce inhibición por ac. clavulánico) o una disminución de la permeabilidad de la membrana al paso del antibiótico. En este último caso el estudio debe realizarse de nuevo situandose los discos a 10 mm. También puede deberse a a la presencia de una betalactamasa de amplio espectro resistente a inhibidores, como algunas cefamicinasas (p. ej. MIR-1) (E. Smith Moland. J Clin Microbiol. 1998;36:2575-2579). Estos organismos que codifican a muchos genes de resistencias, ahora no muy frecuentes, estan sin embargo, debido a la presión antibiótica, aumentado en el computo total de aislamientos. (N.D. Hanson. J Antimicrob Chemother 1999 Sep;44(3):377-80) Interpretación del antibiograma Desde el punto de vista práctico es importante deducir desde el antibiograma el perfil de ß -lactamasas que produce un aislamiento. · Así una Kblebsiella que sea resistente a penicilina, cefalosporina de 1ª generación, ceftazidima y aztreonam pero sensible a cefotaxima y cefoxitin se debe considerar que produce una ESBL que actua sobre ceftazidima de manera preferente. Se debe de considerar a esta bacteria capaz de resistir a la cefotaxima in vivo y se debe de informar como resistente a cefotaxima. Puede ser interesante estudiar en este caso como actua frente a la administración de un inhibidor de la ß-lactamasa · Si esta misma Klebsiella es también resistente a cefoxitin y cefotaxima posiblemente tiene un enzima AmpC mediada por plasmido que no se afecta por un inhibidor de la ß-lactamasa. · El screening para Klebsiella oxytoca debe diferenciarse del de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. Ceftazidima es el mejor indicador de ESBLs y puede ayudar a distinguir a cepas productoras de estas enzimas de cepas de Klebsiella oxytoca hiperproductoras de ß-lactamasa K1. (Klebsiella oxytoca puede presentar hiperproducción mediante mutación de la enzima cromosómica K1. Estas cepas tiene un antibiograma que la diferencia de otros ailamientos de K. oxytoca. Son cepas resistentes a cefotaxima y ceftriaxona pero sensibles a ceftazidima. Esto lo distingue de las enterobacterias con enzimas TEM o SHV de amplio espectro que son usualmete resistentes a la ceftazidima.) Fundamental desde este punto de vista es realizar la identificación de la especie aislada así como estudiar una serie de ß-lactámicos que aunque pueden no ser una opción terapeutica nos informan del perfil de ß-lactamasa producida por una cepa. Opción terapeutica Imipenem permanece activo in vivo e in vitro frente a cepas que producen ESBLs y son una opción terapéutica. Otras opciones incluyen combinaciones de inhibidor de la beta-lactamasa como piperacilina/tazobactam y cefoperazona/sulbactam. Estas combinaciones no son sin embargo universalmente activas; algunos productores de ESBLs son resistentes a causa de que tienen grandes cantidades de enzimas, multiples enzimas, o baja expresión de porinas. Opinión Apreciado Dr. Casas. Tras navegar con interés por su web "Microbiologia Clínica
en la www", quisiéramos hacerle algunas consideraciones:
En este sentido puede ver la revisión hecha por nosotros sobre el antibiograma interpretativo en enterobacterias, publicado en Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 2002;20(5):225-234 (que creemos podría incorporar en su web puesto que forma parte de la serie de revisiones de la revista de nuestra sociedad.) Por otro lado, ese trabajo queda mejor reflejado en el trabajo posterior publicado en el J. Antimicrob. Chemother (Sabaté, M., E. Miró, et al. (2002). "Beta-lactamases involved in resistance to broad-spectrum cephalosporins in Escherichia coli and Klebsiella spp. clinical isolates collected between 1994 and 1996, in Barcelona (Spain)." J Antimicrob Chemother 49(6): 989-97). En este trabajo se puede ver como la metodología utilizada incluye muchos más aspectos que el simple diámetro de inhibición. Así mismo quisiéramos hacerle notar que la incidencia mas o menos elevada de un centro hospitalario no siempre se deberá a la metodología utilizada, sino que puede ser muy variable en función de que existan o no brotes intrahospitalarios. En la bibliografía puede encontrar múltiples trabajos con diferentes incidencias y por lo tanto un solo trabajo no refleja la realidad de nuestro país. Lo que sí es notable, es que con la misma metodología seamos capaces de detectar una mayor incidencia de BLEE en la comunidad (Mirelis, B., F. Navarro, et al. (2003). "Community transmission of extended-spectrum beta-lactamase." Emerging Infectious Diseases 9(8): 1024-1025.) y que incluso evidenciemos mecanismos mucho más sutiles como la hiperproducción de SHV-1 (Miró, E., M. del Cuerpo, et al. (1998). "Emergence of clinical Escherichia coli isolates with decreased susceptibility to ceftazidime and synergic effect with co-amoxiclav due to SHV-1 hyperproduction." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 42(4): 535-8.). Finalmente mencionarle otro trabajo de nuestro grupo en el que se hace énfasis en la incidencia de BLEEs en la comunidad: Prats, G., B. Mirelis, et al. (2003). "Cephalosporin-resistant Escrerichia coli among Summer Camp Attendees with Salmonellosis." Emerging Infectious Diseases 9(10): 1273-1280. Deseamos con este correo, mejorar en lo posible su revisión y animarle a continuar con el mantenimiento de esta página web. Atentamente Ferran Navarro, Beatriz Mirelis y Elisenda Miró. Dr. Ferran Navarro
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